La facciata rettangolare, di grande semplicità, è adornata da uno splendido portale, opera di Raimondo di Podio del 1305, che si collega mediante un'incorniciatura a timpano ad un bellissimo rosone. Tre eleganti portali minori si aprono sul lato destra della Chiesa, due del di Podio del 1228 e 1302 e l'altro di Rainaldo d'Atri del 1305. A sinistra, invece, troviamo il campanile, alto 54.50 m, opera di Antonio da Lodi.; il corpo della torre campanaria, romanico, è quadrato; il tamburo è invece ottagonale a bifore e contiene 8 campane, tra le più celebri in Abruzzo. La Chiesa sorge su una preesistente cripta preromana, e dal chiostro è possibile vedere una antica cisterna romana.
Grandi opere d'arte possono essere anche ammirate nel vicino Museo Capitolare.
L'interno, lungo circa 56 m e largo 27 m, è a tre navate, divise da arcate a sesto acuto sorrette da 7 pilastri per ciascun lato.
Da notare sul quarto pilastro a destra una bella Madonna col Bambino, affresco del 1465, e sul quarto pilastro a sinistra una Madonna con bambino sotto un tabernacolo sorretto da angeli. Sul secondo pilastro, invece, un'interessante acquasantiera sostenuta da una donna in costume paesano. Nel Coro dei Canonici possiamo osservare gli splendidi affreschi di Andrea Delitio, il maggiore esponente della pittura rinascimentale abruzzese, datato intorno al 1460. Tutta questa area quadrata è completamente ricoperta da affreschi.
La volta è divisa in quattro vele, ciascuna con una scena principale, costituita da un Evangelista, un dottore della Chiesa e due virtù teologali. Sulle pareti episodi di Gioacchino, Anna e Maria. Nella navata sinistra troviamo affreschi del '300 ed un imponente organo a 6000 canne, il più grande d'Abruzzo. Segue, al di là della parte inferiore del campanile, il Battistero opera firmata da Paolo de Garviis e datato 1506. All'interno del Duomo s'innalza la Cappella dei Duchi d'Acquaviva, fatta costruire da Isabella Piccolomini nel 1503. Il pavimento antistante il presbiterio lascia intravedere, attraverso lastre di cristallo, vasti tratti di pavimento musivo in bianco e nero appartenenti ad un edificio termale romano del III secolo.
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